“三大海洋生物基因組計(jì)劃”已完成873個(gè)水生物種的測(cè)序和分析，基因測(cè)序工作對(duì)全球貢獻(xiàn)度達(dá)28%，占中國(guó)貢獻(xiàn)的49%
破譯“藍(lán)色基因”，青島解碼海洋未來(lái)產(chǎn)業(yè)
從70年前發(fā)現(xiàn)DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)，到20年前繪制人類基因組，基因組學(xué)研究一路突飛猛進(jìn)。時(shí)至今日，隨著基因測(cè)序工具與技術(shù)的不斷進(jìn)步，基因組學(xué)研究已邁入“成熟期”，催生了親子鑒定、精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)、基因育種等越來(lái)越多的應(yīng)用場(chǎng)景，基因組學(xué)中下游產(chǎn)業(yè)得到快速發(fā)展。
在基因組學(xué)研究領(lǐng)域，擁有天然藍(lán)色基因的青島不僅關(guān)注“人”，更關(guān)注“海洋生物”。今年3月，青島破譯迄今最大動(dòng)物基因組圖譜——南極磷蝦基因組圖譜，登上國(guó)際頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》封面，引起全球關(guān)注。這是青島在該領(lǐng)域的最新代表成果，也是青島海洋生物基因測(cè)序能力位居全球第一的佐證。
青島開(kāi)展基因組學(xué)研究，實(shí)力為何強(qiáng)？青島解碼生命，為何聚焦“海洋”？青島開(kāi)展海洋生物基因組學(xué)研究，走到了哪一步？青島開(kāi)展海洋基因組學(xué)中下游產(chǎn)業(yè)應(yīng)用，如何引領(lǐng)產(chǎn)業(yè)發(fā)展方向？
研發(fā)生產(chǎn)先進(jìn)測(cè)序儀，不斷拓寬基因測(cè)序邊界
今年是DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)70周年，該發(fā)現(xiàn)將生物學(xué)研究帶入了分子時(shí)代。今年也是人類基因組計(jì)劃完成20周年，該計(jì)劃完成了人類基因組序列圖繪制，使人類第一次得到了自身全基因組結(jié)構(gòu)和序列的完整訊息。
技術(shù)裝備革新，推動(dòng)基因測(cè)序?qū)崿F(xiàn)里程碑式突破。21世紀(jì)初完成的第一張人類基因組圖譜，耗資38億美元，歷時(shí)13年。而如今，伴隨著基因測(cè)序儀通量的明顯提升以及測(cè)序成本的大幅降低，青島每天可以完成超百人的基因組測(cè)序，且單個(gè)人全基因測(cè)序成本可降低至數(shù)百元。
科研人員利用先進(jìn)基因測(cè)序儀開(kāi)展基因組學(xué)研究。
為實(shí)現(xiàn)核心工具的自主可控，并不斷降低測(cè)序成本，2013年，華大集團(tuán)收購(gòu)美國(guó)一家測(cè)序儀企業(yè)，開(kāi)啟“先利其器”的破冰之路。經(jīng)過(guò)多年探索布局，2016年，華大集團(tuán)成立深圳華大智造科技股份有限公司（以下簡(jiǎn)稱“華大智造”），加快自主研發(fā)和量產(chǎn)基因測(cè)序儀，并逐漸研制出T系列、G系列、E系列三大系列測(cè)序儀產(chǎn)品，打造高、中、低通量全覆蓋的應(yīng)用生態(tài)矩陣。
“2016年以來(lái)，華大集團(tuán)著力打造‘南深圳，北青島’的戰(zhàn)略布局。2017年，華大基因北方中心在青島啟用，青島華大基因研究院同時(shí)掛牌。2019年，華大智造子公司青島華大智造成立，開(kāi)展T系列、E系列相關(guān)基因測(cè)序儀產(chǎn)品的研發(fā)生產(chǎn)。”華大集團(tuán)山東區(qū)域負(fù)責(zé)人、青島華大基因研究院院長(zhǎng)劉俊年介紹，青島華大智造生產(chǎn)的DNBSEQ-Tx系列、DNBSEQ-E系列基因測(cè)序儀，不斷拓寬基因測(cè)序邊界，為基因組學(xué)研究奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。
青島華大基因研究院科研人員開(kāi)展基因組學(xué)研究。
在青島華大智造研發(fā)生產(chǎn)基地內(nèi)，可以看到各種型號(hào)的基因測(cè)序儀。一臺(tái)體積巨大的DNBSEQ-Tx系列測(cè)序儀，由試劑模塊、存放模塊、光學(xué)控制模塊等組成，猶如10臺(tái)電腦主機(jī)拼成一個(gè)方形，而圍聚在中間的機(jī)械臂則不停地在不同模塊間轉(zhuǎn)動(dòng)、操作，讀取載有組織切片的基因測(cè)序芯片信息。這就是超高通量基因測(cè)序儀工作時(shí)的基本情景。
另外一臺(tái)體積較大、被稱為“超級(jí)生命計(jì)算機(jī)”的MGISEQ-T7，外觀像一臺(tái)橫過(guò)來(lái)的三門冰箱。這臺(tái)超高通量的基因測(cè)序儀，日產(chǎn)出數(shù)據(jù)達(dá)6TB。“一個(gè)人的高質(zhì)量全基因組數(shù)據(jù)量大約100G，而MGISEQ-T7一天可以測(cè)6TB數(shù)據(jù)，也就是說(shuō)，該測(cè)序儀一天可以測(cè)六七十人的全基因組數(shù)據(jù)。”劉俊年說(shuō)。
但這并不是基因測(cè)序儀的工作極限。今年2月，被譽(yù)為“超級(jí)測(cè)序工廠”的超高通量測(cè)序儀DNBSEQ-T20×2發(fā)布，再次刷新業(yè)內(nèi)通量和單例成本紀(jì)錄，該測(cè)序儀每年可完成高達(dá)5萬(wàn)人的全基因組測(cè)序（每天超百人）。近日，該測(cè)序儀在全球范圍內(nèi)收獲了首個(gè)企業(yè)用戶訂單。這意味著，解碼生命的步伐正進(jìn)一步加快，為基因科技診斷基因病變、服務(wù)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)等產(chǎn)業(yè)發(fā)展提供了更多可能。
三大海洋生物基因組計(jì)劃均進(jìn)入二期實(shí)施階段
青島開(kāi)展基因組學(xué)研究，有先進(jìn)的基因測(cè)序儀支撐，更有頂尖的科學(xué)家團(tuán)隊(duì)聚攏。
“隨著華大基因北方中心在青島啟用，2017年元旦，我?guī)ьI(lǐng)團(tuán)隊(duì)成員來(lái)到青島。之后，聚焦海洋微生物、海洋無(wú)脊椎動(dòng)物、海洋脊椎動(dòng)物，聯(lián)合中科院海洋所、中國(guó)海洋大學(xué)、中國(guó)水產(chǎn)科學(xué)研究院黃海水產(chǎn)研究所（以下簡(jiǎn)稱‘黃海所’）等國(guó)內(nèi)外科研機(jī)構(gòu)發(fā)起‘全球海洋微生物基因組計(jì)劃’‘萬(wàn)種軟體動(dòng)物基因組計(jì)劃’‘萬(wàn)種魚(yú)基因組計(jì)劃’，海洋生物基因破譯不斷走向深入。”青島華大基因研究院主任科學(xué)家范廣益說(shuō)。
為什么要針對(duì)海洋生物開(kāi)展基因組學(xué)研究？在范廣益看來(lái)，海洋是世界上最大的生物圈，地球上80%的生命都是在海洋中發(fā)現(xiàn)的。海洋中存在最為多樣化、復(fù)雜和古老的生命形式，眾多科學(xué)難題有望在解碼藍(lán)色生命中得到答案。
“當(dāng)然，獲取海洋生物資源，有時(shí)受限于獲取權(quán)限，有時(shí)受限于工具和成本，比如科考船出海一天就可能耗費(fèi)十幾萬(wàn)元，這并不是青島華大基因研究院能夠單獨(dú)承擔(dān)的。”范廣益坦言，“青島集聚了全國(guó)最為雄厚的海洋科研力量，開(kāi)展海洋生物基因組學(xué)研究是其中的一個(gè)研究方向，這是在青島能夠建立三大海洋生物基因組計(jì)劃的關(guān)鍵原因。”
目前，“全球海洋微生物基因組計(jì)劃”一期綜合研究?jī)?nèi)容已經(jīng)初步完成。范廣益透露，該研究有諸多亮點(diǎn)。比如，生物分類一般包含界、門、綱、目、科、屬、種七個(gè)主要級(jí)別，他們?cè)谘芯亢Ｑ笪⑸镞^(guò)程中，發(fā)現(xiàn)了一些新的門，這是一個(gè)非常重要的成果。此外，發(fā)現(xiàn)了一些特殊的海洋微生物基因片段，具備研發(fā)抗生素的潛力；還發(fā)現(xiàn)了一些海洋微生物含有能夠降解PET塑料的酶，后續(xù)可以考慮應(yīng)用于工業(yè)生產(chǎn)。
與海洋微生物不同，海洋無(wú)脊椎動(dòng)物的基因組往往復(fù)雜、巨大，因此破譯難度極大。“南極磷蝦就是一個(gè)代表。南極磷蝦基因組是迄今最大動(dòng)物基因組圖譜，約為人類基因組的16倍，且具有高重復(fù)的特征。由于其超大且復(fù)雜的基因組結(jié)構(gòu)特征，國(guó)際上此前一直未能實(shí)現(xiàn)破譯。”黃海所研究員邵長(zhǎng)偉說(shuō)，借助于青島華大智造研發(fā)生產(chǎn)的先進(jìn)測(cè)序儀器，經(jīng)多年與青島華大基因研究院聯(lián)合攻關(guān)，他們最終取得突破，并通過(guò)基因解析，揭示了南極磷蝦適應(yīng)極端環(huán)境和群體歷史演化的分子基礎(chǔ)。相關(guān)成果今年3月登上《細(xì)胞》封面，成為“萬(wàn)種軟體動(dòng)物基因組計(jì)劃”中的一個(gè)最新成果。
相較前兩個(gè)計(jì)劃，“萬(wàn)種魚(yú)基因組計(jì)劃”開(kāi)始時(shí)間最早，成果也最多。例如，研究人員已在《細(xì)胞》雜志上發(fā)表非洲肺魚(yú)基因組的研究成果，從不同角度和不同演化節(jié)點(diǎn)揭示了脊椎動(dòng)物從水生到陸生的演化之謎。范廣益表示，“萬(wàn)種魚(yú)基因組計(jì)劃”一期綜合研究也已有初步成果，該研究將在更廣的層面解析海洋物種水陸轉(zhuǎn)換、器官發(fā)育等重大科學(xué)問(wèn)題。“我們發(fā)現(xiàn)，把魚(yú)的某些基因序列敲除，它的腮就不發(fā)育了。后續(xù)，我們將不斷研究魚(yú)的基因序列與器官發(fā)育的關(guān)系，為人類某些器官的疾病溯源研究提供基礎(chǔ)借鑒。”范廣益說(shuō)。
當(dāng)前，以青島院校為代表的青島力量，已破譯全球多種重要海洋生物基因組，已完成873個(gè)水生物種的測(cè)序和分析工作。據(jù)青島華大基因研究院統(tǒng)計(jì)，從測(cè)序平臺(tái)的先進(jìn)性、測(cè)序物種的數(shù)量、測(cè)序物種的數(shù)據(jù)量以及論文發(fā)表的數(shù)量和水平等角度來(lái)看，青島海洋生物基因測(cè)序能力位居全球第一，對(duì)全球貢獻(xiàn)度達(dá)28%，占中國(guó)貢獻(xiàn)的49%。
范廣益告訴記者，三大海洋生物基因組計(jì)劃分三期共10年進(jìn)行，一期、二期各3年，三期4年，目前三大海洋生物基因組計(jì)劃都已進(jìn)入二期實(shí)施階段。與此同時(shí)，他們計(jì)劃今年發(fā)起“極地海洋生物基因組計(jì)劃”倡議，針對(duì)極地藻類、微生物、哺乳動(dòng)物等海洋生物及生態(tài)開(kāi)展研究，揭示更多海洋生物生命奧秘，助力海洋生物資源開(kāi)發(fā)利用。
加快破譯海洋生物密碼，帶動(dòng)海洋未來(lái)產(chǎn)業(yè)發(fā)展
如果說(shuō)三大海洋生物基因組計(jì)劃當(dāng)前主要屬于海洋基礎(chǔ)研究，諸多研究成果讓青島在海洋科技界“出圈”，那么，青島開(kāi)展海洋基因組學(xué)中下游產(chǎn)業(yè)應(yīng)用，推動(dòng)并引領(lǐng)海洋種業(yè)發(fā)展，則讓青島解碼藍(lán)色生命“出圈”又“出彩”。
中國(guó)工程院院士、黃海所研究員陳松林帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)利用基因組編輯技術(shù)，著力解決半滑舌鰨養(yǎng)殖業(yè)中的關(guān)鍵問(wèn)題，帶動(dòng)產(chǎn)業(yè)大幅度提升發(fā)展，就是一個(gè)范例。
半滑舌鰨是我國(guó)特有的名貴海水魚(yú)類，自2002年實(shí)現(xiàn)人工繁育突破后，迅速成為一種重要的養(yǎng)殖魚(yú)類。不過(guò)，自然生長(zhǎng)狀態(tài)下的半滑舌鰨，雄魚(yú)生長(zhǎng)慢、個(gè)體小，一直影響著產(chǎn)業(yè)發(fā)展。“雄魚(yú)為何長(zhǎng)不大？其奧妙在哪里？”陳松林回憶說(shuō)，這是他當(dāng)時(shí)不斷思考的問(wèn)題。
從分子生物學(xué)層面解析半滑舌鰨，陳松林找到了答案。從2009年開(kāi)始，他帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)經(jīng)過(guò)5年努力率先在國(guó)際上完成了半滑舌鰨全基因組測(cè)序，這是我國(guó)完成全基因組測(cè)序的第一種魚(yú)類。通過(guò)分析和實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)了半滑舌鰨雄魚(yú)“長(zhǎng)不大”的基因。又經(jīng)4年摸索研究，最終在2017年攻克關(guān)鍵技術(shù)，成功敲除“長(zhǎng)不大”的基因并將魚(yú)苗養(yǎng)大，使雄魚(yú)的生長(zhǎng)速度提高了4倍以上，創(chuàng)造了讓半滑舌鰨雄魚(yú)長(zhǎng)到雌魚(yú)大小的奇跡，開(kāi)創(chuàng)了海水養(yǎng)殖魚(yú)類基因組編輯育種先河，引領(lǐng)了產(chǎn)業(yè)發(fā)展。
無(wú)獨(dú)有偶。中國(guó)工程院院士、中國(guó)海洋大學(xué)教授包振民利用基因組選擇育種技術(shù)，推動(dòng)我國(guó)水產(chǎn)生物分子育種技術(shù)走上國(guó)際前沿，也是一個(gè)范例。
基因組選擇育種技術(shù)，是將表型選擇變?yōu)榛蛐瓦x擇，不再關(guān)注生物的大小、體重等表型特征，而是從基因組水平上分析其性狀，特別是抗病性等，從而實(shí)現(xiàn)定制化精準(zhǔn)育種，滿足不同養(yǎng)殖環(huán)境的需求。近年來(lái)，包振民帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)率先建立了貝類分子輔助育種和全基因組選擇育種等分子育種技術(shù)體系，育成世界上首個(gè)貝類新品種“蓬萊紅”以及“蓬萊紅3號(hào)”“海益豐12號(hào)”“海大金貝”等多個(gè)高產(chǎn)抗逆扇貝新品種，引領(lǐng)了貝類乃至水產(chǎn)育種的發(fā)展趨勢(shì)。
“我們開(kāi)發(fā)的低成本高通量基因分型技術(shù)，已應(yīng)用于農(nóng)作物、畜禽動(dòng)物、水產(chǎn)生物等物種的遺傳分析，被160多位國(guó)際著名學(xué)者評(píng)價(jià)為‘水產(chǎn)分子育種的重大改進(jìn)和首選技術(shù)’。”包振民說(shuō)。
這些成果突破，依靠海洋科技支撐，也得益于海洋生物種質(zhì)資源的收集保藏能力。在黃海所，我國(guó)規(guī)模最大的海洋漁業(yè)生物種質(zhì)資源庫(kù)建成運(yùn)行。走進(jìn)這座資源庫(kù)，可以看到海洋漁業(yè)生物基因資源庫(kù)、細(xì)胞資源庫(kù)、微生物資源庫(kù)、活體資源庫(kù)、群體資源庫(kù)?？蒲腥藛T把半滑舌鰨等海洋漁業(yè)生物從基因到群體“成體系”保存，并持續(xù)開(kāi)展開(kāi)發(fā)利用工作。在中國(guó)海洋大學(xué)，科研人員完成多種貝類的精細(xì)基因組圖譜繪制，建立了全球最大、種類最多的基因組綜合數(shù)據(jù)庫(kù)，使我國(guó)成為掌握貝類基因資源最多的國(guó)家。
國(guó)家海洋漁業(yè)生物種質(zhì)資源庫(kù)已建成運(yùn)行。
保藏、研究能力還將繼續(xù)增強(qiáng)。在華大基因北方中心，以“三庫(kù)三平臺(tái)一中心”為核心的國(guó)家海洋基因庫(kù)（籌）已全面投入運(yùn)營(yíng)，海洋生物樣本儲(chǔ)量達(dá)20余萬(wàn)份，數(shù)據(jù)存儲(chǔ)達(dá)1.5PB，是全球最大的綜合性海洋基因庫(kù)。在加快“去籌”的同時(shí)，今年將完成馬里亞納海溝環(huán)境與生態(tài)項(xiàng)目2000余份深海環(huán)境樣本測(cè)序分析工作，累計(jì)產(chǎn)出150TB極端生命數(shù)據(jù)，完成深海生命數(shù)據(jù)庫(kù)升級(jí)；2022年，自然資源部國(guó)家深?；驇?kù)、國(guó)家深海大數(shù)據(jù)中心、國(guó)家深海標(biāo)本樣品館等國(guó)家深海“三大平臺(tái)”在青島啟動(dòng)建設(shè)，目前已作為“蛟龍?zhí)胶６?/span>”內(nèi)容納入國(guó)家重大工程項(xiàng)目清單。三大平臺(tái)的建設(shè)，將促進(jìn)青島加快形成深海生物資源采探、保藏分析、基因提取和數(shù)據(jù)服務(wù)的全鏈條技術(shù)保障能力，帶動(dòng)深海開(kāi)發(fā)、基因技術(shù)等海洋未來(lái)產(chǎn)業(yè)發(fā)展。
一邊保存，一邊開(kāi)展基因測(cè)序、研究，一邊開(kāi)展基因編輯、應(yīng)用，青島正走在海洋生物資源“存讀寫”的前沿陣地，加快破譯更多海洋生物密碼，更好造福人類健康和產(chǎn)業(yè)發(fā)展。（青島日?qǐng)?bào)/觀海新聞?dòng)浾?/span> 李勛祥）
青島日?qǐng)?bào)2023年5月16日3版
